Hunter
A DNS nem egyenlő a sorssal?
"Szívbetegség esélye: 99 százalék. Korai elhalálozás. Várható életkor: 30,2 év" Vincent halálának oka és ideje már születésekor ismert volt. Gyenge génállománya miatt a takarítói volt a legjobb munka, amiben reménykedhetett, pedig ő űrhajós akart lenni.
Így kezdődik a Gattaca című film, ami azt a jövőt mutatja be, amelyben az egyén képességeit a génjei alapján határozzák meg. A Gattaca 1997-ben, az Emberi Genom Projekt (HGP) kellős közepén került a filmvásznakra, cselekménye pedig hűen tükrözi azt, amiben akkor sokan hittek: hamarosan mindent képesek leszünk megjósolni az emberekről a génjeik alapján. "Bennünk élet ez a hit, hogy rengeteg dolgot meg tudnánk válaszolni pusztán a gének és génváltozatok tanulmányozásával" - mondta Tim Spector, a University College London genetikusa, aki maga is érdekelt volt a projektben.
Ez a remény ma minden eddiginél távolabbinak tűnik. Miután sikerült szekvenálni a genomot, egy újabb nagy tervezetet indítottak el, ami megpróbálta megállapítani, hogy mit csinálnak a genom adott darabkái. Az eredmény, ami a héten látott napvilágot, azt bizonyítja, hogy génállományunk sokkal összetettebb és rejtélyesebb annál, amit egy évtizeddel ezelőtt a biológusok akárcsak elképzelni mertek.
Az 1960-as években egy csodálatosan egyszerű képet vázoltak fel. DNS-ünk a fehérjék receptjeiből tevődik össze, a kettős hélix pedig kicsomagolható úgy, hogy lehetővé tegye a receptek RNS másolatainak a létrehozását és elküldését a sejtek proteingyáraiba. Az 1970-es években azonban egyértelművé vált, hogy DNS-ünknek csak egy egészen kis része kódol fehérjéket, amit most már számszerűsíteni is tudunk, írjuk tehát le: ez a rész mindössze 1,2 százalék. Mi újság a többivel? Egyesek szerint, ha már létezik, akkor valamit csak kell, hogy csináljon a fennmaradó rész is, mások szerint viszont szinte teljes egészében hulladék. "Genomikus DNS-ünk legalább 90 százalékban 'hulladék', vagy 'szemét'" - írta 1972-ben Susumu Ohno genetikus.
Ohno is tudta azonban, hogy a nemkódoló DNS egy része fontos szerepet tölt be. Például a gének RNS másolatait előállító folyamat - a transzkripció, vagy átírás - fehérjehalmazokat kapcsol adott szekvenciákhoz a gének közelében. Ezek a proteinek, az úgynevezett transzkripciós faktorok, kontrollálják a gének tevékenységét a transzkripció gyorsításával vagy éppen blokkolásával. A szekvenciák, amikhez kötődnek, szabályzó DNS-ként, vagy genetikai kapcsolóként ismertek.
Mennyi DNS működik tehát kapcsolóként, vagy rendelkezik valamilyen egyéb funkcióval? Hogy átfogó képet kapjunk a genom részeinek funkcióiról, 2003-ban elindították a DNS Elemek Enciklopédiája elnevezésű projektet, röviden az ENCODE-t. Ez világszerte számos kutatócsoport munkáját foglalja magába, melyek különböző technikákkal dolgoznak. Előzetes eredményeiket, ami mindössze a genom 1 százalékát vizsgálta, 2007-ben publikálták, az elmúlt héten azonban napvilágot láttak az egész genomra vetített eredmények, amit több mint 30 tanulmányban publikáltak a prominens szaklapokban.
Több más mellett az ENCODE a génaktivitást kontrolláló kapcsolókat kereste. A kutatók ennek érdekében vették az ismert transzkripciós faktorokat és megnézték, melyik DNS darabhoz kötődnek ezek a fehérjék. Eddig 4 millió helyet találtak, ami 8,5 százalékát fedi le a genomnak. Ez jóval több, mint amire számítottak, és könnyen elképzelhető, hogy még így is durván alábecsüli a valós számot, mivel az ENCODE nem minden sejttípust, vagy minden ismert transzkripciós fatort vizsgált meg. "Ha extrapoláljuk, akkor elérheti a 18 vagy 19 százalékot is" - mondta Ewan Birney, az angliai Cambridge-ben működő Európai Bioinformatikai Intézet munkatársa, az ENCODE adatelemzését koordináló tudós. "Sokkal több génkapcsolót látunk, mint amire számítottunk, és a genom szinte minden részén találunk kapcsolókat"
Viszont az eredmények önmagukban még nem bizonyítják, hogy ezek a kapcsolók bármilyen hasznos feladatot ellátnának. Nagyon könnyen elképzelhető, hogy sokuk egykor betölthetett valamilyen szerepet, mára azonban már nincs funkciója. A másik nagy meglepetés, hogy ezek a szabályzó területek rendkívüli mértékben szét vannak szórva a genomban, sokuk a gének közötti hosszú területek közepén helyezkedik el, melyekre meddő pusztaságként tekintünk. A genom több mint 95 százaléka fekszik valamelyik szabályzófehérjével kölcsönható DNS-terület közvetlen közelében. "Ez azt jelenti, hogy szinte a teljes génállomány csinál valamit, vagyis ha megváltoztatjuk, akkor valamilyen hatást gyakorlunk valahol valamire" - mondta Birney.
A kapcsolók működési módjáról is kiderülni látszik, hogy sokkal bonyolultabb, mint gondoltuk. Az egyik ENCODE tanulmány felfedezte, hogy a különálló kapcsolók sok génnel állnak kölcsönhatásban, sőt a legtöbb gént egy időben számos kapcsoló befolyásolja. "Szinte minden megvizsgált gén fizikailag érintkezik a DNS más részeivel, és sosem csak eggyel. Öt, nyolc, tíz hellyel is akár, és minden terület rendelkezik RNS-ekkel, proteinekkel és hisztonokkal" - mondta a tanulmányt közzétevő csapat tagja, Job Dekker a Massachusetts Orvosi Egyetem kutatója.
Ez segíthet megmagyarázni a biológia egyik legnagyobb rejtélyét, a "hiányzó öröklődést". Tudjuk, hogy egyéni jellemvonásainkat és betegségeinket főként örökölt genetikánk határozza meg, az eddig talált genetikai variánsok azonban az öröklődésnek csak egy kis százalékáért felelnek. A feltételezések szerint ezek a génvariánsok elszigeteltségben működnek, ezért hatásai összeadódnak: ha van egy variáns, ami megnövel egy kockázatot, mondjuk a szívbetegségét 5 százalékkal, illetve van egy másik, ami ugyancsak emeli, ez azonban 10 százalékkal, akkor az összes kockázat 15 százalék. Dekker felfedezése azonban azt sugallja, hogy egyes variánsok hatásai képesek hatványozódni: önmagukban kicsi a hatásuk, ha azonban van több variáns is, az jelentősen emelhet egy kockázatot.
"Szilárdan hiszem, hogy a hiányzó öröklődés nagy része a gének, a nemkódoló variánsok és környezeti tényezők közötti komplex kölcsönhatásoknak tudható be" - mondta Jason Moore, a New Hampshire-i Geisel Orvosi Egyetem tanára.
Tehát a genomnak akár 20 százalékát is elérhetik a működő vagy nem működő génkapcsolók. Lássuk a fennmaradó 80 százalékot. Az ENCODE megpróbálja ezeket is a helyükre tenni azáltal, hogy feltérképezi a genom azon arányát, ami részt vesz valamilyen biokémiai eseményben, melyből következtethetünk napi használatának rendszerességére. Az eredmények szerint a genom megközelítőleg 80 százaléka aktív, nagy része RNS-ekbe íródik át. Ezek az RNS-ek nem szállítanak proteinek előállításához alkalmas kódokat. Akkor vajon mire valók?
Tudjuk, hogy viszonylag sok különböző funkcionális RNS típus létezik, sokuk részt vesz a géntevékenység szabályzásában, ilyen például a mikroRNS. Mi több, egyes nemkódoló RNS-ekről kiderült, hogy más nem várt feladatokat látnak el. "Úgy is dolgozhatnak, mint a taxisofőrök, proteineket szállítva génállomány-szerte, ugyanakkor össze is köthetik a genom egyik részét egy másikkal, hídként viselkedve" - mondta Kevin Morris, a kaliforniai Scripps Kutató Intézet szakértője, kiemelve, hogy megint más RNS-ek képesek csökkenteni a fehérjetermelést, azáltal hogy kódoló RNS-eket szívnak magukba.
Ha azonban összeszedjük is az összes ismert funkcióval rendelkező RNS-t, azok messze nem teszik ki a genom fennmaradó 80 százalékát. Egy magyarázat szerint a legtöbb RNS másolat haszontalan, csupán a túlbuzgó enzimek által keltett "zaj", melyek nem tudják, mikor kell megállni a DNS RNS-be átírásával. "A nemkódoló DNS átírása nem jelent automatikusan funkciót" - mondta Ryan Gregory, a kanadai Guelph Egyetem evolúciós genetikusa. "Nem hinném, hogy az ENCODE be fogja bizonyítani, hogy az emberi génállomány nemkódoló DNS-ei 98 százalékának a többsége szerepet játszik a szabályzásban. Megdöbbentő lenne, ha ennyi kellene mindössze 20.000 gén szabályzásához"
Csupán egy maroknyi csoport hiszi azt, hogy a legtöbb nemkódoló RNS-ről ki fog derülni, hogy fontos szerepet tölt be. "Most a zaj-elmélet támogatóin a sor, hogy megmagyarázzák, miért mutat a genom ekkora hányada funkcionális jeleket" - mondta John Mattick, az ausztráliai Queensland Egyetem biológusa.
Egy bizonyos, ha egy RNS csinál valamit, az még nem jelenti azt, hogy az hasznos is, ezáltal jó okunk van feltételezni, hogy DNS-ünk nagy része nem játszik létfontosságú szerepet. Ezt a tézist Joseph Nadeau, a seattle-i Rendszerbiológiai Intézet munkatársa igyekszik elmagyarázni. "Fogantatáskor mindannyiunknak több tucat új mutációja van. Többségünknek legalább egy, de akár öt mutációja is kedvezőtlenül befolyásolja fehérjekódoló DNS-ünk génfunkcióit" - taglalta. "Ha a DNS-ünk nagy része létfontosságú lenne, a populációk sokkal gyorsabban tennének szert ezekre az ártalmas mutációkra, mint ahogy elvesztik azokat az embriók halálával. Ha a génállomány funkcionális része nő, akkor felmerül a kérdés: hogyan toleráljuk azt? Miért nem vagyunk már rég halottak?"
Az egyik módja, hogy megértsük a DNS egy adott darabjának fontosságát, ha megnézzük képes-e következmények nélkül felhalmozni a mutációkat, vagy változatlan marad egy populációban, mert a természetes kiválasztódás megsemmisít minden mutációval rendelkező egyént. "A proteinkódoló szekvenciákban nagyjából tíz nukleotid változásból hét kidobódik, mert ártalmas, ugyanakkor tízből kilenc nemkódoló szekvencia nem dobódik ki" - mutat rá a különbségre Chris Ponting, az Oxford Egyetem genetikusa. "Ez elárul ezt-azt a kódoló és a nemkódoló változások fontosságáról"
Az adott DNS darab fontosságát úgy is vizsgálhatjuk, ha töröljük, és megnézzük, mi történik. Ezt egy embernél persze nem lehet megcsinálni, egereknél azonban hatalmas nemkódoló, ugyanakkor funkcionálisnak tűnő DNS darabokat töröltek, bármilyen szembetűnő hatás nélkül. Erre persze jön a válasz, mely szerint sok fehérjekódoló gén törlése ugyancsak semmilyen szembetűnő változást nem idézett elő olyan organizmusokon például, mint az élesztő. Az egyik magyarázat szerint azért nincs "szembetűnő hatás", mert ezek a kísérletek laboratóriumi körülmények között zajlottak, ahol az organizmusok viszonylag jól megvannak azon DNS részek nélkül is, amik például egy nagyobb kihívást jelentő környezetben már elengedhetetlenek lennének.
Egy másik magyarázat szerint a redundancia a kulcs. Bár azt várnánk, hogy a mutációk eltüntetik a genom hatalmas redundanciáját, lehetnek olyan körülmények, amiben fenntartható. "A redundancia rendkívül szilárddá teheti a rendszert" - mondta Dekker. "Ha a DNS bármely adott darabja csupán egy része a kontextusnak, a törlésének egészen korlátozott hatásai lehetnek. Úgy vélem, ez megmagyarázhatja, miért vagyunk képesek tolerálni az egyének közötti hatalmas különbségeket, miközben mindannyian az utcán sétálunk"
Egy harmadik ok, ami miatt úgy gondolhatjuk, DNS-ünk nagy része nem létfontosságú, hogy bár hatalmas a genom méretbeli eltérése a fajok között, nagyon kicsi az összefüggés az állatok komplexitása és génállományuk mérete között. Nincs egyértelmű oka annak, hogy egy gőtehalnak miért van szüksége körülbelül negyvenszer több DNS-re, mint nekünk, és körülbelül négyszázszorosára annak, amit egy zöld gömbhal használ saját létezéséhez. Gregory felfedezte, hogy bizonyos állatoknak, mint a metamorfózison áteső kétéltűeknek, melyek sejtjeinek időnként gyorsan kell osztódniuk, kisebb a génállományuk, mint más állatoknak. Ez arra utal, hogy az organizmusok hajlamosak DNS-t felhalmozni egészen addig, míg mérete károssá nem válik, hasonlóan a nagy házban élő emberekhez, akik a padláson jóval több limlomot gyűjtenek össze, mint a kis lakásokban élők, akik kénytelenek kidobálni megunt, használaton kívüli dolgaikat.
Maradt tehát egy rejtélyünk. Annak ellenére, hogy több bizonyíték is arra utal, hogy DNS-ünk nagy része messze nem nélkülözhetetlen, az ENCODE eredményei szerint génállományunk nagy része nem tétlenkedik. A fentiek alapján erre az egyik válasz az lehet, hogy bár dolgozik a genom, munkája nagy része nem sok következménnyel jár. "Lehetnek apró hatásai, például megváltoztathatják az arcszerkezetet. Olyan kis dolgok lehetnek ezek, amire az evolúció nincs hatással" - mondta Ponting.
Birney szerint azonban vannak olyan régiók, amik számítanak. "Még nincs egyöntetű válaszunk, hogy mekkora részük fontos, de felfedeztünk sok dolgot, amik fontosabbak lehetnek, mint azt bárki valaha is feltételezte volna" - mondta. "Az emberek gyakran mondják, hogy ez csak egy kicsit több mint a fehérjekódoló terület. Ez nem egy kicsit több, hanem sokkal több"
Amikor az ENCODE elindult, Birney maga is rendkívül szkeptikus volt a nemkódoló RNS-ek génállományban betöltött szerepével kapcsolatban. Még fogadást is kötött Mattick-kel, hogy a nemkódoló RNS-ek kevesebb, mint 20 százalékáról fog kiderülni, hogy hasznosak. "Egyértelműen közelebb állok a vesztéshez" - tette hozzá.
Mindezek ellenére még nagyon messze járunk attól, hogy eldöntöttnek tekintsük a fogadást. Évtizedekig tarthat megállapítani, hogy az ENCODE által funkcionálisként azonosított több millió terület közül melyek azok, amik valóban fontosak. Az adott terület fontosságát pedig csak úgy bizonyíthatjuk, ha sikerül a megváltoztatásával valamilyen hatást elérni, ami egyáltalán nem könnyű. Bizonyos esetekben azonban máris léteznek bizonyítékok: azok a jelentős génvariánsok, melyeket korábbi tanulmányok már összekapcsoltak különböző betegségekkel, sokszor egybe esnek az ENCODE területekkel, ami máris ad némi támpontot a betegségek okaira. Például a Crohn-betegséghez kapcsolt variánsok az ENCODE által is megtalált kapcsolók, a korábbi kutatások pedig már bizonyították, hogy ezek az immunsejtekben aktívak. Összességében azonban ki kell mondanunk, hogy minél többet tudunk meg a genomról, annál zavarosabbá válik a kép. "Genomunk tudja, hogyan kell embert alkotnia, de úgy vélem, önhittség lenne azt gondolni, hogy a recept egyszerű és jól áttekinthető" - mondta Birney. "Mi vagyunk a legbonyolultabb dolgok, amit ismerünk"
Tehát még nagyon messze vagyunk attól, hogy úgy olvassunk a genomban, ahogy azt a Gattacában ábrázolták. Talán soha nem is fogjuk elérni. "Túl komplex lehet" - foglalta össze a problémát Moore, aki szerint ez a komplexitás abból a rengeteg módból adódik, ahogy génállományunk kölcsönhatásban van a környezettel.
"Szerintem a DNS kiszámíthatóbbá válik, a kutatás azonban azt sugallja, hogy a komplex jellemvonások többsége a környezeti hatásoknak, vagy a szabad akaratnak köszönhető - olyan dolgoknak, amit meg tudunk változtatni. A DNS nem a sors" - mondta Birney, akinek szavai bizonyos mértékben egybecsengenek a Gattaca íróinak gondolataival. Vincent hiányosságai ellenére elutasította genetikai sorsát és végül elérte célját, elhagyta a Földet.
Így kezdődik a Gattaca című film, ami azt a jövőt mutatja be, amelyben az egyén képességeit a génjei alapján határozzák meg. A Gattaca 1997-ben, az Emberi Genom Projekt (HGP) kellős közepén került a filmvásznakra, cselekménye pedig hűen tükrözi azt, amiben akkor sokan hittek: hamarosan mindent képesek leszünk megjósolni az emberekről a génjeik alapján. "Bennünk élet ez a hit, hogy rengeteg dolgot meg tudnánk válaszolni pusztán a gének és génváltozatok tanulmányozásával" - mondta Tim Spector, a University College London genetikusa, aki maga is érdekelt volt a projektben.
Ez a remény ma minden eddiginél távolabbinak tűnik. Miután sikerült szekvenálni a genomot, egy újabb nagy tervezetet indítottak el, ami megpróbálta megállapítani, hogy mit csinálnak a genom adott darabkái. Az eredmény, ami a héten látott napvilágot, azt bizonyítja, hogy génállományunk sokkal összetettebb és rejtélyesebb annál, amit egy évtizeddel ezelőtt a biológusok akárcsak elképzelni mertek.Az 1960-as években egy csodálatosan egyszerű képet vázoltak fel. DNS-ünk a fehérjék receptjeiből tevődik össze, a kettős hélix pedig kicsomagolható úgy, hogy lehetővé tegye a receptek RNS másolatainak a létrehozását és elküldését a sejtek proteingyáraiba. Az 1970-es években azonban egyértelművé vált, hogy DNS-ünknek csak egy egészen kis része kódol fehérjéket, amit most már számszerűsíteni is tudunk, írjuk tehát le: ez a rész mindössze 1,2 százalék. Mi újság a többivel? Egyesek szerint, ha már létezik, akkor valamit csak kell, hogy csináljon a fennmaradó rész is, mások szerint viszont szinte teljes egészében hulladék. "Genomikus DNS-ünk legalább 90 százalékban 'hulladék', vagy 'szemét'" - írta 1972-ben Susumu Ohno genetikus.
Ohno is tudta azonban, hogy a nemkódoló DNS egy része fontos szerepet tölt be. Például a gének RNS másolatait előállító folyamat - a transzkripció, vagy átírás - fehérjehalmazokat kapcsol adott szekvenciákhoz a gének közelében. Ezek a proteinek, az úgynevezett transzkripciós faktorok, kontrollálják a gének tevékenységét a transzkripció gyorsításával vagy éppen blokkolásával. A szekvenciák, amikhez kötődnek, szabályzó DNS-ként, vagy genetikai kapcsolóként ismertek.
Mennyi DNS működik tehát kapcsolóként, vagy rendelkezik valamilyen egyéb funkcióval? Hogy átfogó képet kapjunk a genom részeinek funkcióiról, 2003-ban elindították a DNS Elemek Enciklopédiája elnevezésű projektet, röviden az ENCODE-t. Ez világszerte számos kutatócsoport munkáját foglalja magába, melyek különböző technikákkal dolgoznak. Előzetes eredményeiket, ami mindössze a genom 1 százalékát vizsgálta, 2007-ben publikálták, az elmúlt héten azonban napvilágot láttak az egész genomra vetített eredmények, amit több mint 30 tanulmányban publikáltak a prominens szaklapokban.
Több más mellett az ENCODE a génaktivitást kontrolláló kapcsolókat kereste. A kutatók ennek érdekében vették az ismert transzkripciós faktorokat és megnézték, melyik DNS darabhoz kötődnek ezek a fehérjék. Eddig 4 millió helyet találtak, ami 8,5 százalékát fedi le a genomnak. Ez jóval több, mint amire számítottak, és könnyen elképzelhető, hogy még így is durván alábecsüli a valós számot, mivel az ENCODE nem minden sejttípust, vagy minden ismert transzkripciós fatort vizsgált meg. "Ha extrapoláljuk, akkor elérheti a 18 vagy 19 százalékot is" - mondta Ewan Birney, az angliai Cambridge-ben működő Európai Bioinformatikai Intézet munkatársa, az ENCODE adatelemzését koordináló tudós. "Sokkal több génkapcsolót látunk, mint amire számítottunk, és a genom szinte minden részén találunk kapcsolókat"
Viszont az eredmények önmagukban még nem bizonyítják, hogy ezek a kapcsolók bármilyen hasznos feladatot ellátnának. Nagyon könnyen elképzelhető, hogy sokuk egykor betölthetett valamilyen szerepet, mára azonban már nincs funkciója. A másik nagy meglepetés, hogy ezek a szabályzó területek rendkívüli mértékben szét vannak szórva a genomban, sokuk a gének közötti hosszú területek közepén helyezkedik el, melyekre meddő pusztaságként tekintünk. A genom több mint 95 százaléka fekszik valamelyik szabályzófehérjével kölcsönható DNS-terület közvetlen közelében. "Ez azt jelenti, hogy szinte a teljes génállomány csinál valamit, vagyis ha megváltoztatjuk, akkor valamilyen hatást gyakorlunk valahol valamire" - mondta Birney.
A kapcsolók működési módjáról is kiderülni látszik, hogy sokkal bonyolultabb, mint gondoltuk. Az egyik ENCODE tanulmány felfedezte, hogy a különálló kapcsolók sok génnel állnak kölcsönhatásban, sőt a legtöbb gént egy időben számos kapcsoló befolyásolja. "Szinte minden megvizsgált gén fizikailag érintkezik a DNS más részeivel, és sosem csak eggyel. Öt, nyolc, tíz hellyel is akár, és minden terület rendelkezik RNS-ekkel, proteinekkel és hisztonokkal" - mondta a tanulmányt közzétevő csapat tagja, Job Dekker a Massachusetts Orvosi Egyetem kutatója.
Ez segíthet megmagyarázni a biológia egyik legnagyobb rejtélyét, a "hiányzó öröklődést". Tudjuk, hogy egyéni jellemvonásainkat és betegségeinket főként örökölt genetikánk határozza meg, az eddig talált genetikai variánsok azonban az öröklődésnek csak egy kis százalékáért felelnek. A feltételezések szerint ezek a génvariánsok elszigeteltségben működnek, ezért hatásai összeadódnak: ha van egy variáns, ami megnövel egy kockázatot, mondjuk a szívbetegségét 5 százalékkal, illetve van egy másik, ami ugyancsak emeli, ez azonban 10 százalékkal, akkor az összes kockázat 15 százalék. Dekker felfedezése azonban azt sugallja, hogy egyes variánsok hatásai képesek hatványozódni: önmagukban kicsi a hatásuk, ha azonban van több variáns is, az jelentősen emelhet egy kockázatot. "Szilárdan hiszem, hogy a hiányzó öröklődés nagy része a gének, a nemkódoló variánsok és környezeti tényezők közötti komplex kölcsönhatásoknak tudható be" - mondta Jason Moore, a New Hampshire-i Geisel Orvosi Egyetem tanára.
Tehát a genomnak akár 20 százalékát is elérhetik a működő vagy nem működő génkapcsolók. Lássuk a fennmaradó 80 százalékot. Az ENCODE megpróbálja ezeket is a helyükre tenni azáltal, hogy feltérképezi a genom azon arányát, ami részt vesz valamilyen biokémiai eseményben, melyből következtethetünk napi használatának rendszerességére. Az eredmények szerint a genom megközelítőleg 80 százaléka aktív, nagy része RNS-ekbe íródik át. Ezek az RNS-ek nem szállítanak proteinek előállításához alkalmas kódokat. Akkor vajon mire valók?
Tudjuk, hogy viszonylag sok különböző funkcionális RNS típus létezik, sokuk részt vesz a géntevékenység szabályzásában, ilyen például a mikroRNS. Mi több, egyes nemkódoló RNS-ekről kiderült, hogy más nem várt feladatokat látnak el. "Úgy is dolgozhatnak, mint a taxisofőrök, proteineket szállítva génállomány-szerte, ugyanakkor össze is köthetik a genom egyik részét egy másikkal, hídként viselkedve" - mondta Kevin Morris, a kaliforniai Scripps Kutató Intézet szakértője, kiemelve, hogy megint más RNS-ek képesek csökkenteni a fehérjetermelést, azáltal hogy kódoló RNS-eket szívnak magukba.
Ha azonban összeszedjük is az összes ismert funkcióval rendelkező RNS-t, azok messze nem teszik ki a genom fennmaradó 80 százalékát. Egy magyarázat szerint a legtöbb RNS másolat haszontalan, csupán a túlbuzgó enzimek által keltett "zaj", melyek nem tudják, mikor kell megállni a DNS RNS-be átírásával. "A nemkódoló DNS átírása nem jelent automatikusan funkciót" - mondta Ryan Gregory, a kanadai Guelph Egyetem evolúciós genetikusa. "Nem hinném, hogy az ENCODE be fogja bizonyítani, hogy az emberi génállomány nemkódoló DNS-ei 98 százalékának a többsége szerepet játszik a szabályzásban. Megdöbbentő lenne, ha ennyi kellene mindössze 20.000 gén szabályzásához"Csupán egy maroknyi csoport hiszi azt, hogy a legtöbb nemkódoló RNS-ről ki fog derülni, hogy fontos szerepet tölt be. "Most a zaj-elmélet támogatóin a sor, hogy megmagyarázzák, miért mutat a genom ekkora hányada funkcionális jeleket" - mondta John Mattick, az ausztráliai Queensland Egyetem biológusa.
Egy bizonyos, ha egy RNS csinál valamit, az még nem jelenti azt, hogy az hasznos is, ezáltal jó okunk van feltételezni, hogy DNS-ünk nagy része nem játszik létfontosságú szerepet. Ezt a tézist Joseph Nadeau, a seattle-i Rendszerbiológiai Intézet munkatársa igyekszik elmagyarázni. "Fogantatáskor mindannyiunknak több tucat új mutációja van. Többségünknek legalább egy, de akár öt mutációja is kedvezőtlenül befolyásolja fehérjekódoló DNS-ünk génfunkcióit" - taglalta. "Ha a DNS-ünk nagy része létfontosságú lenne, a populációk sokkal gyorsabban tennének szert ezekre az ártalmas mutációkra, mint ahogy elvesztik azokat az embriók halálával. Ha a génállomány funkcionális része nő, akkor felmerül a kérdés: hogyan toleráljuk azt? Miért nem vagyunk már rég halottak?"
Az egyik módja, hogy megértsük a DNS egy adott darabjának fontosságát, ha megnézzük képes-e következmények nélkül felhalmozni a mutációkat, vagy változatlan marad egy populációban, mert a természetes kiválasztódás megsemmisít minden mutációval rendelkező egyént. "A proteinkódoló szekvenciákban nagyjából tíz nukleotid változásból hét kidobódik, mert ártalmas, ugyanakkor tízből kilenc nemkódoló szekvencia nem dobódik ki" - mutat rá a különbségre Chris Ponting, az Oxford Egyetem genetikusa. "Ez elárul ezt-azt a kódoló és a nemkódoló változások fontosságáról"
Az adott DNS darab fontosságát úgy is vizsgálhatjuk, ha töröljük, és megnézzük, mi történik. Ezt egy embernél persze nem lehet megcsinálni, egereknél azonban hatalmas nemkódoló, ugyanakkor funkcionálisnak tűnő DNS darabokat töröltek, bármilyen szembetűnő hatás nélkül. Erre persze jön a válasz, mely szerint sok fehérjekódoló gén törlése ugyancsak semmilyen szembetűnő változást nem idézett elő olyan organizmusokon például, mint az élesztő. Az egyik magyarázat szerint azért nincs "szembetűnő hatás", mert ezek a kísérletek laboratóriumi körülmények között zajlottak, ahol az organizmusok viszonylag jól megvannak azon DNS részek nélkül is, amik például egy nagyobb kihívást jelentő környezetben már elengedhetetlenek lennének. Egy másik magyarázat szerint a redundancia a kulcs. Bár azt várnánk, hogy a mutációk eltüntetik a genom hatalmas redundanciáját, lehetnek olyan körülmények, amiben fenntartható. "A redundancia rendkívül szilárddá teheti a rendszert" - mondta Dekker. "Ha a DNS bármely adott darabja csupán egy része a kontextusnak, a törlésének egészen korlátozott hatásai lehetnek. Úgy vélem, ez megmagyarázhatja, miért vagyunk képesek tolerálni az egyének közötti hatalmas különbségeket, miközben mindannyian az utcán sétálunk"
Egy harmadik ok, ami miatt úgy gondolhatjuk, DNS-ünk nagy része nem létfontosságú, hogy bár hatalmas a genom méretbeli eltérése a fajok között, nagyon kicsi az összefüggés az állatok komplexitása és génállományuk mérete között. Nincs egyértelmű oka annak, hogy egy gőtehalnak miért van szüksége körülbelül negyvenszer több DNS-re, mint nekünk, és körülbelül négyszázszorosára annak, amit egy zöld gömbhal használ saját létezéséhez. Gregory felfedezte, hogy bizonyos állatoknak, mint a metamorfózison áteső kétéltűeknek, melyek sejtjeinek időnként gyorsan kell osztódniuk, kisebb a génállományuk, mint más állatoknak. Ez arra utal, hogy az organizmusok hajlamosak DNS-t felhalmozni egészen addig, míg mérete károssá nem válik, hasonlóan a nagy házban élő emberekhez, akik a padláson jóval több limlomot gyűjtenek össze, mint a kis lakásokban élők, akik kénytelenek kidobálni megunt, használaton kívüli dolgaikat.
Maradt tehát egy rejtélyünk. Annak ellenére, hogy több bizonyíték is arra utal, hogy DNS-ünk nagy része messze nem nélkülözhetetlen, az ENCODE eredményei szerint génállományunk nagy része nem tétlenkedik. A fentiek alapján erre az egyik válasz az lehet, hogy bár dolgozik a genom, munkája nagy része nem sok következménnyel jár. "Lehetnek apró hatásai, például megváltoztathatják az arcszerkezetet. Olyan kis dolgok lehetnek ezek, amire az evolúció nincs hatással" - mondta Ponting.Birney szerint azonban vannak olyan régiók, amik számítanak. "Még nincs egyöntetű válaszunk, hogy mekkora részük fontos, de felfedeztünk sok dolgot, amik fontosabbak lehetnek, mint azt bárki valaha is feltételezte volna" - mondta. "Az emberek gyakran mondják, hogy ez csak egy kicsit több mint a fehérjekódoló terület. Ez nem egy kicsit több, hanem sokkal több"
Amikor az ENCODE elindult, Birney maga is rendkívül szkeptikus volt a nemkódoló RNS-ek génállományban betöltött szerepével kapcsolatban. Még fogadást is kötött Mattick-kel, hogy a nemkódoló RNS-ek kevesebb, mint 20 százalékáról fog kiderülni, hogy hasznosak. "Egyértelműen közelebb állok a vesztéshez" - tette hozzá.
Mindezek ellenére még nagyon messze járunk attól, hogy eldöntöttnek tekintsük a fogadást. Évtizedekig tarthat megállapítani, hogy az ENCODE által funkcionálisként azonosított több millió terület közül melyek azok, amik valóban fontosak. Az adott terület fontosságát pedig csak úgy bizonyíthatjuk, ha sikerül a megváltoztatásával valamilyen hatást elérni, ami egyáltalán nem könnyű. Bizonyos esetekben azonban máris léteznek bizonyítékok: azok a jelentős génvariánsok, melyeket korábbi tanulmányok már összekapcsoltak különböző betegségekkel, sokszor egybe esnek az ENCODE területekkel, ami máris ad némi támpontot a betegségek okaira. Például a Crohn-betegséghez kapcsolt variánsok az ENCODE által is megtalált kapcsolók, a korábbi kutatások pedig már bizonyították, hogy ezek az immunsejtekben aktívak. Összességében azonban ki kell mondanunk, hogy minél többet tudunk meg a genomról, annál zavarosabbá válik a kép. "Genomunk tudja, hogyan kell embert alkotnia, de úgy vélem, önhittség lenne azt gondolni, hogy a recept egyszerű és jól áttekinthető" - mondta Birney. "Mi vagyunk a legbonyolultabb dolgok, amit ismerünk"
Tehát még nagyon messze vagyunk attól, hogy úgy olvassunk a genomban, ahogy azt a Gattacában ábrázolták. Talán soha nem is fogjuk elérni. "Túl komplex lehet" - foglalta össze a problémát Moore, aki szerint ez a komplexitás abból a rengeteg módból adódik, ahogy génállományunk kölcsönhatásban van a környezettel.
"Szerintem a DNS kiszámíthatóbbá válik, a kutatás azonban azt sugallja, hogy a komplex jellemvonások többsége a környezeti hatásoknak, vagy a szabad akaratnak köszönhető - olyan dolgoknak, amit meg tudunk változtatni. A DNS nem a sors" - mondta Birney, akinek szavai bizonyos mértékben egybecsengenek a Gattaca íróinak gondolataival. Vincent hiányosságai ellenére elutasította genetikai sorsát és végül elérte célját, elhagyta a Földet.
