SG.hu·
Megoldódott a nitroglicerin rejtélye
Több mint 130 éve az orvosok anélkül írnak fel nitroglicerint a mellkasi fájdalmak enyhítésére, hogy teljesen tisztában lennének működésével. Most a Howard Hughes Orvosi Egyetem és a Duke Egyetem Orvostudományi Központja nem csupán megoldotta ezt a régi rejtvényt, de a második nagy talányra is fényt derítettek, azaz miért fejlesztenek ki idővel a gyógyszer hatása ellen immunitást a betegek.
Nem sokkal azután, hogy a szívpanaszokkal rendelkező betegek beveszik a nitroglicerint, a szívizmot ellátó vércsatornák kitágulnak, lehetővé téve az oxigénben gazdag vérnek a szív táplálását, ezáltal enyhítve a fájdalmakat. Bár az ismert, hogy a salétrom-oxid - ami a nitroglicerinből bomlik le - kritikus szerepet játszik a vércsatornák tágításában, a tudósok nem ismerték a mechanizmust, amit a salétrom-oxid kelt a vele igen kevés hasonlóságot mutató nitroglicerin molekulából. A Jonathan Stamler által vezetett csapat egy enzimet talált, ami nem csupán lebontja a nitroglicerint és kiold egy salétrom-oxiddal kapcsolatos molekulát, de hatása elfojtódik az ismételt nitroglicerin dózisok után toleránssá vált vércsatornákban.
Míg a kutatók korábban a szövetekben kerestek hasonló enzimet, a Duke csapata rájött, hogy a biokémiai reakció, mely lebontja a nitroglicerint, a mitokondriumban következik be, egy sejten belüli részen, ami valójában a sejtek légzésében és anyagcseréjében részt vevő sejtszervecske. Az enzimet mitokondriális aldehid dehidrogenéznek (mALDH) hívják és csak a mitokondriumban képes az enzim által termelt anyag tovább alakulni a vércsatornát tehermentesítő salétrom-oxiddá.
"Több mint 100 éve anélkül írják fel a nitroglicerint, hogy fogalmuk lenne a működéséről" - mondta Stamler. "Mitöbb az utóbbi 30 évben a tudósok sikertelenül keresték a salétrom-oxidot felszabadító enzimet. Ezenfelül nincsenek olyan klinikai tesztekből származó adatok, amik azt mutatják, hogy a nitroglicerin valóban javítja a szívbetegségek kimenetelét, így okunk lehet feltételezni, hogy ellentétesen befolyásolja a betegeket" - összegzett. "Tanulmányunk eredményei megkönnyítik a kutatók számára a nitroglicerin előnyeinek maximalizálását és mellékhatások csökkentését"
A nitroglicerint elsőként Alfred Nobel állította elő, általános eljárás volt az angina és a szívbántalmak kezelésére. Bár a gyógyszer hatékony, az idők során hajlamos elveszteni ezt a hatékonyságot, ez a helyzet dühítette éveken át az orvosokat, akik sokszor kénytelenek voltak egy időre leállítani betegeiket a gyógyszerről, kitéve őket az angina és a szívroham kockázatának. Stamlerék a többi kutatóval ellentétben a vércsatorna szövetei helyett más szövet típusokban kezdtek keresgélni és meglepetésükre rájöttek, hogy a makrofágok hasonló biokémiai reakciókat váltanak ki. A makrofágok - falósejtek - nagy immunrendszeri sejtek, melyeket laboratóriumban is könnyedén elő lehet állítani ellentétben a vércsatorna sejtjeivel, ami sokkal bonyolultabb feladat. A megfigyelések végül felfedték, hogy a kulcsreakció a makrofágok mitokondriumában megy végbe. Ennek tudatában vizsgálták meg a mitokondriumot a vércsatorna sejtjeiben és jöttek rá, hogy valóban az mALDH okozza a salétrom-oxid felszabadítását.
"Általában a sejtek nem működnek ugyanolyan jól a nitroglicerinnel történő találkozás után" - magyarázta Stamler. "Úgy tűnik bizonyos számú reakció után a mitokondriumból teljesen kiürülnek az enzimek, így egy idő után képtelen a további lebontásra"
Ezért válnak a betegek immunissá, sőt a mitokondrium kimerítése után már a szív sejtjeit károsíthatja a nitroglicerin.
Nem sokkal azután, hogy a szívpanaszokkal rendelkező betegek beveszik a nitroglicerint, a szívizmot ellátó vércsatornák kitágulnak, lehetővé téve az oxigénben gazdag vérnek a szív táplálását, ezáltal enyhítve a fájdalmakat. Bár az ismert, hogy a salétrom-oxid - ami a nitroglicerinből bomlik le - kritikus szerepet játszik a vércsatornák tágításában, a tudósok nem ismerték a mechanizmust, amit a salétrom-oxid kelt a vele igen kevés hasonlóságot mutató nitroglicerin molekulából. A Jonathan Stamler által vezetett csapat egy enzimet talált, ami nem csupán lebontja a nitroglicerint és kiold egy salétrom-oxiddal kapcsolatos molekulát, de hatása elfojtódik az ismételt nitroglicerin dózisok után toleránssá vált vércsatornákban.Míg a kutatók korábban a szövetekben kerestek hasonló enzimet, a Duke csapata rájött, hogy a biokémiai reakció, mely lebontja a nitroglicerint, a mitokondriumban következik be, egy sejten belüli részen, ami valójában a sejtek légzésében és anyagcseréjében részt vevő sejtszervecske. Az enzimet mitokondriális aldehid dehidrogenéznek (mALDH) hívják és csak a mitokondriumban képes az enzim által termelt anyag tovább alakulni a vércsatornát tehermentesítő salétrom-oxiddá.
"Több mint 100 éve anélkül írják fel a nitroglicerint, hogy fogalmuk lenne a működéséről" - mondta Stamler. "Mitöbb az utóbbi 30 évben a tudósok sikertelenül keresték a salétrom-oxidot felszabadító enzimet. Ezenfelül nincsenek olyan klinikai tesztekből származó adatok, amik azt mutatják, hogy a nitroglicerin valóban javítja a szívbetegségek kimenetelét, így okunk lehet feltételezni, hogy ellentétesen befolyásolja a betegeket" - összegzett. "Tanulmányunk eredményei megkönnyítik a kutatók számára a nitroglicerin előnyeinek maximalizálását és mellékhatások csökkentését"A nitroglicerint elsőként Alfred Nobel állította elő, általános eljárás volt az angina és a szívbántalmak kezelésére. Bár a gyógyszer hatékony, az idők során hajlamos elveszteni ezt a hatékonyságot, ez a helyzet dühítette éveken át az orvosokat, akik sokszor kénytelenek voltak egy időre leállítani betegeiket a gyógyszerről, kitéve őket az angina és a szívroham kockázatának. Stamlerék a többi kutatóval ellentétben a vércsatorna szövetei helyett más szövet típusokban kezdtek keresgélni és meglepetésükre rájöttek, hogy a makrofágok hasonló biokémiai reakciókat váltanak ki. A makrofágok - falósejtek - nagy immunrendszeri sejtek, melyeket laboratóriumban is könnyedén elő lehet állítani ellentétben a vércsatorna sejtjeivel, ami sokkal bonyolultabb feladat. A megfigyelések végül felfedték, hogy a kulcsreakció a makrofágok mitokondriumában megy végbe. Ennek tudatában vizsgálták meg a mitokondriumot a vércsatorna sejtjeiben és jöttek rá, hogy valóban az mALDH okozza a salétrom-oxid felszabadítását.
"Általában a sejtek nem működnek ugyanolyan jól a nitroglicerinnel történő találkozás után" - magyarázta Stamler. "Úgy tűnik bizonyos számú reakció után a mitokondriumból teljesen kiürülnek az enzimek, így egy idő után képtelen a további lebontásra"
Ezért válnak a betegek immunissá, sőt a mitokondrium kimerítése után már a szív sejtjeit károsíthatja a nitroglicerin.