Ha játszottál az Elder Scroll's Oblivionnal, akkor ahhoz tudnám hasonlítani, csak itt a játék egy atomháború utáni világban játszódik, ahol atomtámadás érte Amerika bizonyos részeit. Fallout 3 Washington DC-ben játszódott, amit közvetlenül támadtak így rendkívül ramaty állapotban volt a terület. Atomtámadás miatt megjelentek a mutáns lények: állatok, genetikailag módosított szörnyek, és a sugárfertőzött emberek (ghoul), a túlélők csoportokba szerveződnek, kisebb települések és kisebb-nagyobb érdekcsoportok alakulnak. Megkezdődik a harc az élhetőbb környezet kialakításáért és a területek, erőforrások bitorlásáért.

Ez a játék hasonló fonalat vesz fel, kivéve, hogy itt New Vegas városában és környékén járunk, amit nem ért közvetlen bombatámadás, ennek ellenére az állat és élővilág itt is átalakuláson ment keresztül, szintén kisebb-nagyobb érdekcsoportok harcolnak. A játékot úgy lehetne jellemezni, mint az 50-es, 60-as évek hangulatával, de a jövőben játszódó kicsit túlélő, kicsit horror, kicsit sci-fi játék, ultramodern és jelenkori fegyverekkel és egy úgynevezett VATS móddal, mely akciópontokkal működik (idővel töltődik) és ezt aktiválva egyedileg célozhatóak az ellenfelek testrészei: lábak, törzs, karok, fej, fegyver, szörny esetében, akár egyéb kiálló részek (óriáshangyánál antenna). A játék számtalan újrajátszási lehetőséget tartogat a gyakorlatilag végtelen számú alap tulajdonságok (SPecial rendszer a kezdőbetűk miatt) (erő, intelligencia, percepció, állóképesség, karizma, mozgékonyság, szerencse), perk-ek és a skillek kombinációja miatt(szintenként több ilyenből lehet választani bővebben fallout wikia). Minden perk, skill és Special-ra rakott pont másként befolyásolja a karaktered, más irányba szakosodhatsz, más fegyverekhez érthetsz jobba. Szóval egy nagyon összetett rendszerről beszélünk!