1968-at írunk, Hudson is mondta Masonnak, hogy verje ki a kibaszott fejéből Reznovot, csak képzelte ezidáig, hiszen 5 ÉVE halott, Vorkutában elfogták és kivégezték

A főhősünk, Alex Mason egy CIA ügynök, aki számos titkos küldetésben vett részt a hidegháború során.
Elrabolták, egy chip segítségével ismeretlen fogvatartói elkezdik kihallgatni. Ahogy meséli az akciókat, mi úgy haladunk végig a kampányban.

Mason-t először a képernyőn pergő számokról (melyeket később nem tud kiverni a fejéből), majd Kubáról kérdezik.

Főhősünket Kubában elfogják, mikor az OP40-el, megpróbálják megölni Castro-t. Castro ajándékként odaadja Mason-t General Nikita Dragovich-nak (kommunista), aki aztán bezárj az Vorkuta-ba.

Ott találkozik Viktor Reznov-val, WWII-es veteránnal, aki Dragovich beosztása alatt részt vett egy német tudós (Steiner) és a biofegyvere (Nova 6) megszerzésében. Dragovich, Kravchenko (Dragovich jobb keze) és Steiner elárulta az embereit, köztük Reznov-ot, aki a Nova 6 erejét látva, úgy gondolja, hogy ilyen fegyvert senkinek sem szabad birtokolnia.

Miután elmesélte a sztorit Mason-nek, biztosítja róla, hogy Dragovich-nak, Kravchenko-nak, és Steiner-nek meg kell halnia.
2 év után lázadást keltenek Vorkuta-ban, de csak Mason-nek sikerül kijutnia.

Egy hónapra rá JFK (akkori USA elnök) engedélyezi Dragovich kiiktatását, és Mason-t, Woods-ot és Bowman-t Baikonur Cosmodrome-ba küldik, hogy szabotálják az orosz "űr-programot", megmentsék a CIA kettős ügynökét Grigori Weaver, valamint, hogy megöljék a Soviet Ascension tagjait.
Dragovich is a helyszínen volt. Meg is támadják a kocsiját, Woods biztosítja Mason-t, hogy nem élhette túl, de Mason nem hisz neki és a rögeszméjévé válik Dragovich, a következő 5 évben őt kutatja.

1968-ban az SOG-t kiküldik Vietnámba, orosz jelenlét után kutatni.
Khe Sanh, megvédése után a SOG csapat-nak biztosítania kell egy disszidáló szovjetet, akinek fontos dokumentumai vannak Dragovich-ról.
Kiderül, hogy a disszidáló Reznov.

Mindeközben Mason feletesse a CIA-nál, Huson és Weaver elfognak egy angol kommunista tudóst, Clare-kot, aki Dragovich-al dolgozott és tudomást szereznek a Steiner által létrehozott Nova 6 gázról.
Clarke megadta nekik a Yamantau hegységet, hogy ott megtalálják Steiner-t és a Nova 6-et.

Ezután Mason csapata (immár Reznov-val kiegészülve) behatol Laos-ba, hogy egy megszerezzen egy szállítmány Nova 6-et egy lezuhant repülőről.
A csapatot elfogják. Bowman-t fogsága során agyonverik, Woods pedig a Kravchenko-val való harc során feláldozza magát, hogy megmentse Mason-t. A szökés során az egész SOG team meghal, kivéve Mason-t és Reznov-ot.

Eközben Hudson és Weaver a Yamantau hegységbe tartanak, hogy elpusztítsák a létesítményt és elfogják Steiner-t. A misszió során egy adást vesznek Steiner-től, hogy találkozzanak a Rebirth szigeten, ahol megtudhatják, hogyan állítsák le a számok sugárzását, amelyre szovjet alvó ügynökök Nova 6 gázt eresztenek el USA területein.

Eközben Mason és Reznov is a Rebirth szigetre tartanak, ahol Reznov megöli Steinert.

Ekkor Mason fogvatartói felfedik kilétüket. Hudson és Weaver, akik látták, ahogy Mason megöli Steiner-t. Rájönnek, hogy miután Mason-t Castro Dragovich-nak ajándékozta, az agymosást végzett rajta, hogy ölje meg Kennedy-t (akkori usa elnök). De az agymosás nem sikerült, olyan hatással, mint ahogy Steiner tervezte, Mason-t bedugták Vorkutába.
Ott találkozott Reznov-val, aki rájött, mitt tettek Mason-nel, és megpróbálja "felülírni" az agymosást. Kennedy helyett 3 másik célpontot ad neki: Dragovich, Krachenkov és Steiner.
Kiderül, hogy Reznov valójában meghalt a Vorkutából való szökés során, és a további megjelenése csak egy személyiségzavar Mason fejében az agymosás hatására.

Hudson tájékoztatja, Mason-t az alvó ügynökökről az USA-ban, és hogy Nova gázt, fognak elereszteni, hacsak meg nem szüntetik a "Számok" sugárzását.
Mivel Mason megölte Steiner-t, ezért az egyetlen reményük, hogy rájöjjenek, honnan sugározzák az adást, a Mason fejében "adó-vevő" chip, amit Steiner tett be neki, hogy kettős ügynökként, tudja fogni a Számokat.

Mason rájön, hogy az adást egy orosz teherhajóról sugározzák Kuba partjánál.
Mason, Hudson és Weaver megrohamozzák a Rusalka-t. Sikeresen megölik Dragovich-ot, és elpusztítják a hajót és az alatta lévő sub-marine bázist.

Credits után kapunk egy archive felvételt Kennedy meggyilkolásáról, amin a tömegben kivehető Mason.