A Radical Entertainment a Gamescomon bemutatott egy trailert, melyből mindenki megtudhatja, hogy mi is történt eddig.

1963-ban alapították meg a BlackWatch nevet viselő titkos katonai szervezetet, melynek feladata egy esetleges biológiai támadás elhárítása volt. Még ebben az évben azonban a Blacklight nevet kapott vírussal sikerült kiirtani Hope kisvárosát, ahol egyetlen túlélőt találtak. Ő az Anya kódnevet kapta. 1970-ben a BlackWatch a Gentekkel karöltve újra megpróbálkozott a vírus fejlesztésével, de ismét elbuktak.

A kísérletek folytatódtak, míg 2008-ban egy kutató, Alex Mercer ellopott egy fiolát, melyben a vírus volt és végül megfertőződött vele. Azonban nem halt meg, helyette szuper erőket kapott és végül kiszabadította az Anyát is. A vírus azonban elszabadult és kiirtotta egész Manhattant. A BlackWatch nukleáris csapással akarta sújtani a területet, de Mercer megakadályozta a dolgot.


14 hónap telt azóta. New York Zero három részre lett osztva. A Zöld Zóna iszonylag békés terület, a Sárga Zóna tulajdonképpen egy karantén, míg a Vörös Zóna Mercer játszótere lett. Utóbbira csak a legkeményebb és legképzettebb katonákat küldték be, akik közül sokak soha nem jöttek vissza. Egyikük azonban túlélte a kalandot. Ő James Heller őrmester.

Heller családját a vírus irtotta ki, mire ő öngyilkos küldetésbe kezdett. Mercer végül őt is megfertőzte, minek hatására hasonló erőkre tett szert, mint az első rész főhőse. A BlackWatch és a Gentek most már őt is ellenfelének tekinti, mert nem tudják, hogy most Mercer ellenfele vagy szövetségese.

A Prototype 2 2012. április 24-én jelenik meg.